摘要

不被信任除了起步晚、產(chǎn)業(yè)不完善之外，歷史舊賬也是影響因素之一。在過(guò)往的新藥審評(píng)審批中存在大量的造假現(xiàn)象。

最近，慢性粒細(xì)胞白血病再次走入大眾視野，將過(guò)去少為人知的抗癌救命藥推到了人們眼前。對(duì)于這一并不多見(jiàn)的病癥，有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)大陸地區(qū)慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病率在成年人中不及十萬(wàn)分之一。因此，不是每個(gè)人都能熟練地說(shuō)出“格列衛(wèi)”“慢性粒細(xì)胞白血病”等專業(yè)名詞。有人感嘆“誰(shuí)能保證自己一輩子不得病”，現(xiàn)實(shí)中原研藥專利保護(hù)的屏障到期消失后，人們依然面臨難以獲得平價(jià)抗癌藥品的問(wèn)題。

人工智能參與研發(fā) 可大幅降低成本

格列衛(wèi)是藥品作為商品時(shí)的名字，它的有效成分是甲磺酸伊馬替尼。這一有效化學(xué)成分的先導(dǎo)化合物是上世紀(jì)90年代來(lái)自俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員和制藥公司的研究人員共同獲得的。

資料顯示，他們?cè)诤Y選化合物時(shí)，針對(duì)的就是“慢性粒細(xì)胞白血病”這種疾病，因?yàn)樗闹虏C(jī)制在當(dāng)時(shí)已經(jīng)基本搞清楚了——是由于細(xì)胞核中第9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的一部分，與第22號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的一部分進(jìn)行了交換。

兩段染色體的“張冠李戴”，正巧把兩個(gè)關(guān)鍵基因“橫腰斬?cái)?rdquo;，也就是說(shuō)由于互換，兩個(gè)基因“嫁接”了，致使不正常基因編碼出的蛋白質(zhì)在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中起了“壞作用”——“病態(tài)”細(xì)胞中的絡(luò)氨酸激酶始終打開(kāi)、無(wú)法調(diào)控關(guān)閉，血液中的粒細(xì)胞不受控制地大量產(chǎn)生，擠壓了正常造血細(xì)胞的生存空間。

在此基礎(chǔ)上，靶向藥“格列衛(wèi)”的開(kāi)發(fā)正是瞄著“開(kāi)關(guān)壞了”的絡(luò)氨酸激酶去的，經(jīng)過(guò)反復(fù)篩選，科研團(tuán)隊(duì)找到了一種化合物，它的化學(xué)鍵正好結(jié)合了酶的活性中心，抑制了酶的活性，阻止它發(fā)生作用，進(jìn)而叫停了粒細(xì)胞的產(chǎn)生。因?yàn)殄e(cuò)誤的基因用藥后仍然存在，因此需要持續(xù)用藥，持續(xù)抑制不斷合成的錯(cuò)誤蛋白發(fā)生作用。

格列衛(wèi)的“神”，即便是近些年被追捧的免疫治療也有遜色的地方。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪博士此前在接受科技日?qǐng)?bào)記者專訪時(shí)介紹：“大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治療有效率僅為10%—30%。而我國(guó)胃腸道腫瘤的免疫治療總體有效率僅約17.1%。”然而，格列衛(wèi)使“慢粒”病人的五年生存率提高到90%，且長(zhǎng)期服用不產(chǎn)生抗藥性，也就是說(shuō)，任憑癌細(xì)胞狡猾地突變也會(huì)被鉗制，這意味著該藥物結(jié)合抑制的正是致病突變蛋白的核心功能結(jié)構(gòu)域。

目前，格列衛(wèi)已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于十種不同癌癥的治療。甚至還有報(bào)道稱，格列衛(wèi)對(duì)于糖尿病也有一定的療效。

這款“神藥”，從發(fā)現(xiàn)染色體變異到確定突變基因再到確定突變蛋白，進(jìn)而篩選出小分子設(shè)計(jì)出藥物，通過(guò)安全性、有效性評(píng)價(jià)直到上市，這條完整的鏈條經(jīng)歷了近50年。在國(guó)際上，由于發(fā)展成熟，新藥研發(fā)鏈條已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)鏈，而我國(guó)由于起步晚、制度壁壘等原因，目前還沒(méi)有成規(guī)模的產(chǎn)業(yè)鏈條。

如今，人們有更好的方法設(shè)計(jì)新藥，例如，人工智能技術(shù)的引入可以將這個(gè)時(shí)間段成倍縮短。2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、斯坦福大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Brian Kobilka表示，當(dāng)人們從眾多小分子中測(cè)試其余蛋白質(zhì)的相互作用效果時(shí)，可以引入人工智能手段，經(jīng)過(guò)電腦初篩后，需要篩選的分子將從100萬(wàn)個(gè)減少到10萬(wàn)個(gè)。在實(shí)際應(yīng)用中，人工智能初篩能夠幫助新藥研制的周期至少縮短一半。而從目標(biāo)基因和蛋白入手的理性設(shè)計(jì)將更容易擁有無(wú)抗藥性等“神藥”特性，也很有希望能夠大大降低新藥開(kāi)發(fā)的成本。

仿制藥沖擊原研藥 藥效是關(guān)鍵

進(jìn)口藥太貴，一般家庭難以承受，而國(guó)產(chǎn)仿制藥研發(fā)走到哪了?

資料顯示，拿到批文的三款國(guó)產(chǎn)仿制藥價(jià)格約為1000元左右，每年使用費(fèi)用約兩萬(wàn)元。然而，費(fèi)用僅為原研藥五分之一的國(guó)產(chǎn)仿制藥卻并未撼動(dòng)原研藥的銷售統(tǒng)治地位。市場(chǎng)數(shù)據(jù)顯示，2016年甲磺酸伊馬替尼的銷售占比為：格列衛(wèi)80.29%、昕維10.97%、格尼可8.53%、諾利寧0.21%。

由于專利到期的斷崖式銷售額是制藥領(lǐng)域的常規(guī)，卻沒(méi)有出現(xiàn)在中國(guó)。“沒(méi)人敢買”“沒(méi)人愿用”成為國(guó)產(chǎn)仿制藥的“魔咒”。而這并不是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨(dú)自面臨的問(wèn)題，中國(guó)工程院院士杜祥琬此前就表示，對(duì)于中國(guó)落后的產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品，“如果永遠(yuǎn)不用，就永遠(yuǎn)不可能好用。創(chuàng)新產(chǎn)品從起步到成熟，需要在應(yīng)用中不斷發(fā)展”。

不被信任除了起步晚、產(chǎn)業(yè)不完善之外，歷史舊賬也是影響因素之一。在過(guò)往的新藥審評(píng)審批中存在大量的造假現(xiàn)象。原CFDA藥品認(rèn)證管理中心副主任、中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)聯(lián)盟秘書(shū)長(zhǎng)曹彩曾表示，藥廠、醫(yī)生甚至受試者都有參與造假，確實(shí)有被批準(zhǔn)的仿制藥并無(wú)藥效。

為此，2015年以來(lái)，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局開(kāi)展了系列核查工作，并于2016年3月開(kāi)始推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，通過(guò)對(duì)生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)等臨床研究的再次推進(jìn)將此前批準(zhǔn)的仿制藥過(guò)一遍“篩子”，隨著越來(lái)越多的仿制藥通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，以往原研藥單獨(dú)分組競(jìng)標(biāo)、定價(jià)體系穩(wěn)固的局面將不復(fù)存在。

相關(guān)部門近期發(fā)布的一致性評(píng)價(jià)品種名單顯示，國(guó)產(chǎn)仿制藥“昕維”成為首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的伊馬替尼，在招標(biāo)定價(jià)方面將享受到政策紅利。未能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品將退出公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)市場(chǎng)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品有望憑借優(yōu)質(zhì)低價(jià)的優(yōu)勢(shì)搶占原研藥的市場(chǎng)份額。

需激發(fā)企業(yè)投入熱情 有“砝碼”才能談降價(jià)

盡管如此，仍有專家表示，國(guó)內(nèi)藥企并不熱衷于生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥。談及原因，從事制藥產(chǎn)業(yè)十余年的夏赟表示，多方掣肘加之利潤(rùn)吸引力不夠使得企業(yè)對(duì)投入較高的高質(zhì)量仿制藥并不熱衷。

“讓新藥降價(jià)，首先必須降低藥品流通過(guò)程的各種稅收和隱形成本。”獲美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士學(xué)位的癌癥科普學(xué)者李治中在其文章中表示，中國(guó)藥廠不少，但過(guò)去科研投入很少，賣產(chǎn)品拼的不是工藝技術(shù)，而是市場(chǎng)營(yíng)銷。

讓市場(chǎng)營(yíng)銷的投入轉(zhuǎn)為科研投入，增加國(guó)產(chǎn)藥的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力，才是根本之道。李治中認(rèn)為，“中國(guó)貝達(dá)藥業(yè)開(kāi)發(fā)出肺癌EGFR靶向藥物?？颂婺?凱美納)是很重要的事情。它的成功不僅吸引了大量高端海外制藥人才回來(lái)創(chuàng)業(yè)，也直接給進(jìn)口的易瑞沙等帶來(lái)了高質(zhì)量的競(jìng)爭(zhēng)，加快了這類靶向藥物的降價(jià)速度”。據(jù)《中國(guó)上市藥品目錄集》顯示，該藥2011年獲批，為中國(guó)首個(gè)靶向創(chuàng)新藥。因?yàn)閯P美納，中國(guó)成為繼美、英之后擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)靶向抗癌藥的第三個(gè)國(guó)家。

2017年底，信達(dá)、百濟(jì)、君實(shí)等國(guó)內(nèi)公司的PD-1抗體藥物與外企藥物同時(shí)被接受審評(píng)審批，這意味著如果外企的PD1藥貴得離譜，百姓還有別的選擇，藥品的價(jià)格談判也有了“砝碼”。

華大基因CEO尹燁表示，從知識(shí)產(chǎn)權(quán)的長(zhǎng)期戰(zhàn)略看，中國(guó)不可能走印度的道路，而應(yīng)實(shí)現(xiàn)核心技術(shù)自主可控，通過(guò)工具規(guī)模化制造、普及精準(zhǔn)檢測(cè)、積累大數(shù)據(jù)等手段，提升研發(fā)成功率，從財(cái)稅政策上大量補(bǔ)貼研發(fā)費(fèi)用，利用中國(guó)的人口基數(shù)積極談判控費(fèi)，避免讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為有錢人才用得起的醫(yī)學(xué)。