從問世到叫停再到重回視野，基因治療發(fā)展歷經(jīng)“樂觀與熱情—失望與懷疑—理性與挑戰(zhàn)”。

1990年，患有重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency diease，SCID）的4歲女孩阿莎提·德席爾瓦，被輸入利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將正確編碼腺苷脫氨酶的ADA（adenosine deaminase）基因?qū)腚x體培養(yǎng)的患者淋巴細胞，該治療有效恢復(fù)患者體內(nèi)ADA的合成。此次嘗試的成功，無疑造就了之后大量基因治療臨床試驗的接踵而至。

然而，1999年，18歲的美國男生在基因治療過程中接受腺病毒注射幾天后，由于免疫系統(tǒng)對腺病毒過度反應(yīng)導致器官衰竭而不幸死亡；2002年，接受了逆轉(zhuǎn)錄病毒注射的兩名SCID患者繼發(fā)白血病。這導致FDA于2003年叫停了所有利用逆轉(zhuǎn)錄病毒的臨床試驗。但在三個月審核后，F(xiàn)DA通過權(quán)衡認為基因治療利大于弊，于是決定再次開啟逆轉(zhuǎn)錄病毒臨床試驗。

此后，基因治療的安全性研究便成了科學家們一直努力的方向，不過當前基因治療領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)絕不止于此。

技術(shù)、生產(chǎn)、商業(yè)化 基因治療面臨多重挑戰(zhàn)

資料顯示，廣義的細胞和基因治療（Cellular and Gene Therapy, CGT）包括細胞治療和基因治療。目前業(yè)內(nèi)公認的CGT主要是指基因治療，即通過基因添加、基因修正、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復(fù)異常基因，達到治愈疾病目的的療法。

其核心在于精準打擊疾病根源——異常DNA，通過調(diào)控DNA來改變遺傳信息傳遞，從而改變蛋白質(zhì)性狀，實現(xiàn)從根源上治療疾病，是一種根本性的治療策略。

根據(jù)治療途徑，基因治療可分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療。其中體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)，體外基因治療則指將患者的細胞在體外進行遺傳修飾后回輸。

無論是在體外還是體內(nèi)進行基因改造，基因治療的三大共性步驟為：

·核酸序列的設(shè)計與合成

·將目標序列遞送至細胞中（體內(nèi)或體外）

·工業(yè)化生產(chǎn)

其中，核酸序列的設(shè)計與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低。因此一旦研發(fā)出一個安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低，研發(fā)成功率更高。

遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級別放大相對容易，但病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸。

據(jù)了解，病毒載體生產(chǎn)的上游（USP）主要包括病毒構(gòu)建（轉(zhuǎn)染）和細胞擴增培養(yǎng)，難點在于如何減少瞬時轉(zhuǎn)染所需的質(zhì)粒數(shù)量以及提高轉(zhuǎn)染效率、如何提高細胞培養(yǎng)密度、擴大產(chǎn)能等。

其下游（DSP）則包括細胞裂解、澄清、濃縮、洗濾、層析純化、精制及除菌過濾等多項工藝，主要難點在層析純化環(huán)節(jié)。目前病毒載體DSP整體收率僅為20-30%，難點在于USP中存在的空殼病毒（不含有治療基因但會引起免疫反應(yīng)）。

此外，基因治療還存在如何提升轉(zhuǎn)導效率、提高靶向組織特異性、AAV載體容量小、Cas9酶自身的大尺寸、易聚集或沉淀、脫靶效應(yīng)（CRISPR編輯系統(tǒng)對體內(nèi)非目標區(qū)域的DNA雙鏈進行了錯誤切割，可能引發(fā)安全性問題）、以及可能面臨的免疫障礙（適應(yīng)性免疫反應(yīng)和先天免疫反應(yīng)）等多重挑戰(zhàn)。

CGT領(lǐng)域多為初創(chuàng)公司 其研發(fā)生產(chǎn)高度依賴外包

基因治療研發(fā)生產(chǎn)的高門檻間接使得專業(yè)化CRO/CDMO服務(wù)將成為基因治療藥物研發(fā)的剛性需求。

在研發(fā)方面，基因治療藥物具有高度復(fù)雜性。其與傳統(tǒng)制藥相比，基因治療以基因功能研究為基礎(chǔ)，目的為干預(yù)患者特定細胞內(nèi)的蛋白表達或RNA表達；并且除腫瘤適應(yīng)癥外，大量藥物研發(fā)管線系針對血友病、地中海貧血、部分眼科疾病等罕見遺傳病，其藥理、藥效安全評價體系較新，行業(yè)成熟經(jīng)驗遠少于傳統(tǒng)藥物。

并且目前基因治療上市藥物較少，藥物研發(fā)經(jīng)驗不足，因此需要對基因功能進行深入研究，這就需要基因治療CRO提供專業(yè)化的先導研究服務(wù)。

同樣的，在生產(chǎn)方面，基因治療藥物生產(chǎn)涉及更多對象、純化及測試分析，導致其生產(chǎn)周期更長、步驟更多、成本更高，決定了CDMO依舊也是不可或缺的外包模式。

具體來看，一方面基因治療藥物多處于早期開發(fā)階段。由于基因治療生產(chǎn)過程復(fù)雜、涉及多個環(huán)節(jié)的工藝開發(fā)和質(zhì)控方法開發(fā)、容錯率低、對于過程控制的要求非常嚴苛、整體難度較大，因而早期開發(fā)階段藥企更傾向于選擇CDMO進行合作。

另一方面，全球病毒載體產(chǎn)能不足，CDMO供不應(yīng)求。Oxford Biomedica公布的全球病毒載體市場規(guī)模預(yù)測數(shù)據(jù)顯示，2020-2026年全球病毒載體市場規(guī)模將由12億美元增長到28億美元，2020-2026年CAGR為15.17%。弗若斯特沙利文分析數(shù)據(jù)顯示，2025年全球基因治療市場規(guī)模就將超過300億，而正在開發(fā)的基因療法中88%利用病毒載體進行傳遞，病毒載體的供應(yīng)量是遠遠不夠的。

值得注意的是，根據(jù)Roots Analysis數(shù)據(jù)，大約91%的基因治療研發(fā)管線由中小企業(yè)貢獻。由此可見，基因治療領(lǐng)域初創(chuàng)公司占比較大，由于受到工藝開發(fā)能力、GMP生產(chǎn)經(jīng)驗、臨床申報相關(guān)法規(guī)知識的限制，這些初創(chuàng)企業(yè)更多依賴專業(yè)的CRO和CDMO服務(wù)。

完成全球首個上市基因治療項目系統(tǒng)評價 昭衍新藥CGT療法訂單快速增長

作為中國最早從事藥物非臨床評價的民營CRO企業(yè)，北京昭衍新藥研究中心股份有限公司（“昭衍新藥”）具有符合國際規(guī)范的質(zhì)量管理體系（CNAS/ILAC-MRA認證），具備中國NMPA、美國FDA、經(jīng)合組織OECD、韓國MFDS、日本PMDA的GLP資質(zhì)以及國際AAALAC和OLAW（動物福利）認證資質(zhì)，評價資料滿足全球藥品注冊要求。可以向客戶提供CDMO、藥理藥效學研究、生物分析（DMPK）、藥物安全性評價研究、臨床檢測等一站式服務(wù)。

在CGT療法方面，公司針對CGT不同類型的創(chuàng)新產(chǎn)品，從藥理藥效、組織分布與生物分析方法開發(fā)、毒理學評價等方向，不斷探索研究和實踐，為創(chuàng)新的CGT產(chǎn)品提供全面的非臨床評價服務(wù)，在國內(nèi)承擔CGT產(chǎn)品非臨床評價項目的實驗室中，昭衍新藥保持行業(yè)領(lǐng)先。

2022Q1，昭衍新藥新簽訂單有1億左右是細胞與基因治療（CGT）訂單；2022年上半年，公司承接的CGT訂單同比實現(xiàn)翻倍增長；2022年前三季度CGT訂單則超過了3億元，超過了去年全年。

特別值得注意的是，昭衍新藥完成了全球首個上市的基因治療項目SBN-1（ADV-P53）的系統(tǒng)評價，是國內(nèi)第一個承擔基因治療藥物非臨床安全性評價研究的機構(gòu)。

在CDMO方面，2018年成立北京昭衍生物技術(shù)有限公司（“昭衍生物”），將以中美兩地研發(fā)生產(chǎn)基地為依托，為全球創(chuàng)新藥研發(fā)機構(gòu)提供可開發(fā)性研究、工藝放大優(yōu)化、質(zhì)量研究、中試及商業(yè)化生產(chǎn)一站式解決方案，是業(yè)內(nèi)唯一能給客戶提供“中美兩地雙廠生產(chǎn)”的服務(wù)模式。

此外，公司還設(shè)有昭衍藥檢，其主要面向蛋白藥物、疫苗、基因與細胞治療產(chǎn)品等創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究與檢定的第三方檢測機構(gòu)，為社會提供創(chuàng)新藥物質(zhì)量標準研究，檢定方法建立，標準物質(zhì)制備及鑒定，細胞庫、菌毒種庫、原液、成品檢驗檢測，生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制關(guān)鍵步驟如病毒滅活與清除驗證等相關(guān)服務(wù)，致力于支持和促進創(chuàng)新藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進程。

當前基因治療領(lǐng)域仍充滿挑戰(zhàn)與荊棘，作為CGT研發(fā)與生產(chǎn)領(lǐng)域首屈一指的CRO/CDMO公司，昭衍新藥正在不斷地增強自身優(yōu)勢、提高技術(shù)壁壘、擴大產(chǎn)能建設(shè)、多維度布局科技創(chuàng)新，助力實現(xiàn)CGT藥物研發(fā)、生產(chǎn)、合規(guī)、上市、流通、商業(yè)化。

為此，昭衍新藥將于2022年11月22日至12月27日，每周二晚19:00—20:00，6期連場，系統(tǒng)性的向大家分享基因治療的前沿進展及技術(shù)壁壘，共同探討該領(lǐng)域火熱賽道下，基因治療生產(chǎn)與質(zhì)控研究、質(zhì)量與檢定服務(wù)、藥理藥效研究、生物分析&DMPK、安全性評價、臨床檢測等方面內(nèi)容，歡迎從事本領(lǐng)域的專家學者一同參與討論！

參考資料

【1】《基因治療研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)市場研究報告》，弗若斯特沙利文咨詢公司，2021年5月

【2】《基因治療的研究進展》，中國細胞生物學學報，2020年4月

【3】《2022基因治療行業(yè)研究報告》，動脈網(wǎng)、蛋殼研究院，2022年6月

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