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未來人類寶寶或可通過3D打印的子宮出生
 發(fā)著綠光的小老鼠蹲在鼠媽媽身邊,看上去就像貨架上的兒童玩具。但它會(huì)抽抽鼻子,甩甩尾巴,用黑溜溜的圓眼睛看著你。盡管有著半透明的熒光軀體,它仍然是一只貨真價(jià)實(shí)的老鼠寶寶。

  比起特殊的皮毛,它的來歷更加不同尋常——這只色彩炫目的熒光小鼠,是3D打印的卵巢排卵孕育的。

  “這表明生物的卵巢具有長期的、持久的功能。”實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人特蕾莎·伍德拉夫說。她是位生殖科學(xué)家,也是美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的女性健康研究所主任。“使用生物工程替代器官移植,創(chuàng)造器官結(jié)構(gòu)功能,并恢復(fù)組織的健康,這是再生醫(yī)學(xué)生物工程的圣杯。”

  “再生醫(yī)學(xué)”這門新學(xué)科,從名字到研究目標(biāo),都充滿了濃濃的科幻感。研究者用3D打印技術(shù)制造過氣管、脊髓、子宮內(nèi)膜,現(xiàn)在正在試圖打印心臟或肝臟。

 

  “在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,中國的一些項(xiàng)目目前處于世界前列。”中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所再生醫(yī)學(xué)研究中心(以下簡稱再生醫(yī)學(xué)研究中心)主任戴建武對(duì)中國青年報(bào)·中青在線記者說。

  戴建武的團(tuán)隊(duì)從事再生醫(yī)學(xué)研究10余年。從2013年起,他們與南京鼓樓醫(yī)院合作,用干細(xì)胞復(fù)合功能支架材料,修復(fù)瘢痕化的子宮內(nèi)膜。最新的數(shù)據(jù)是,已經(jīng)有13名女性,生下了14名健康的寶寶,另有6個(gè)胎兒正在孕育中。

  也許有一天,人類寶寶會(huì)通過3D打印的子宮出生

  在美國西北大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里,7只雌鼠被摘除了卵巢。伍德拉夫團(tuán)隊(duì)給這些卵巢消毒,隨后保存了卵巢組織,并分離出支持不成熟卵子的激素生成細(xì)胞。

  3D打印機(jī)開始工作,一種水凝膠作為基本材料,用于打印出小鼠卵巢的基本結(jié)構(gòu)。隨后,伍德拉夫和她團(tuán)隊(duì)中的研究者,將之前分離出來的雌鼠卵泡,填充進(jìn)剛打印出來的卵巢里。卵泡已通過基因編輯注入綠色熒光蛋白,新生的小鼠將擁有炫目的熒光,和其他小鼠區(qū)分開來。

  這些由生物材料制成的卵巢,被外科手術(shù)移植回小鼠體內(nèi)。最終,受試母鼠生出了幼崽,甚至順利分泌出了乳汁。

  這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)由西北大學(xué)麥考密克工程與實(shí)用科學(xué)學(xué)院和西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開展,團(tuán)隊(duì)的成員全是女性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在2017年5月16日的《自然-通訊》上。

  在一個(gè)全女性團(tuán)隊(duì)中參與研究女性健康問題,讓助理教授瑞米爾·沙阿很受激勵(lì)。她感慨團(tuán)隊(duì)成員表現(xiàn)出的幽默感:“特蕾莎和我開玩笑說,我們是這些幼崽的祖父母。”實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也讓很多人覺得,也許有一天,人類的寶寶也會(huì)通過3D打印的卵巢和子宮出生。

  在世界范圍內(nèi),恢復(fù)女性的生育能力目前已成為再生醫(yī)學(xué)的主要目標(biāo)之一。

  5月21日,南京鼓樓醫(yī)院與中科院遺傳發(fā)育所聯(lián)合組織了一個(gè)“愛與希望”親子聯(lián)誼會(huì),14位“再生醫(yī)學(xué)寶寶”中的8位參加了活動(dòng)。

  14個(gè)寶寶當(dāng)中最大的已經(jīng)快3歲了,最小的還未滿月。在成為戴建武團(tuán)隊(duì)再生醫(yī)學(xué)研究的臨床受試者之前,這些孩子的母親,都因?yàn)橹囟茸訉m腔粘連、子宮內(nèi)膜瘢痕化等疾病,常年奔波在求醫(yī)的路上。

  據(jù)再生醫(yī)學(xué)研究中心介紹,目前,我國女性不孕癥患者約2500萬人,子宮腔粘連等子宮內(nèi)膜損傷患者占很大比例。子宮內(nèi)膜瘢痕化、供血不足,最終會(huì)導(dǎo)致受精卵無法著床發(fā)育。重度患者在臨床上會(huì)被判定為終身不育。

  “我們的這項(xiàng)技術(shù),是利用膠原蛋白作為支架材料,復(fù)合患者自體骨髓干細(xì)胞,或中科院北京干細(xì)胞庫的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞,進(jìn)行瘢痕化子宮內(nèi)膜的修復(fù)。”戴建武介紹。

  在內(nèi)窺鏡的鏡頭之下,干細(xì)胞和生物材料開始在子宮里原本斑駁不平的創(chuàng)面上生長和修復(fù),瘢痕的部分逐漸被填滿、撫平。

  幾個(gè)月過去,瘢痕消失,內(nèi)膜上長出了新的腺體,受精卵開始著床。2014年7月,國內(nèi)第一例“再生醫(yī)學(xué)寶寶”出生了。

  血液開始流通,卵細(xì)胞發(fā)育成熟并排出,荷爾蒙開始循環(huán)

  戴建武很早就開始關(guān)注美國西北大學(xué)的熒光小鼠實(shí)驗(yàn)。

  “在技術(shù)上,我們目前也是可以做到的。之所以沒有做,是考慮到這個(gè)實(shí)驗(yàn)在臨床上意義其實(shí)不大。”戴建武解釋,盡管小鼠的卵巢是以3D技術(shù)打印的,但是卵巢里面塞著的卵泡,以及各類能產(chǎn)生卵細(xì)胞的激素成分,實(shí)際上都是從小鼠原有卵巢中提取出來的,原本就生殖功能完好,并不存在病理性問題。

  在他看來,這個(gè)實(shí)驗(yàn)“在目前的臨床應(yīng)用中價(jià)值不大”。他在臨床上遇到的不孕不育患者,卵巢往往都不具備完整的功能。用3D打印雌鼠卵巢,并沒有對(duì)再生醫(yī)學(xué)的瓶頸和難點(diǎn)實(shí)現(xiàn)真正的技術(shù)突破。

  “再生醫(yī)學(xué)現(xiàn)在真正的難點(diǎn),是微環(huán)境的調(diào)控問題。意思是,我們?cè)鯓幼尭杉?xì)胞在人體之內(nèi),按照我們?cè)O(shè)定好的程序,不受干擾地長成我們想要的組織或器官。這個(gè)問題,目前全世界都沒有解決。”戴建武說。

  目前,干細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室中,被分化成神經(jīng)細(xì)胞、皮膚細(xì)胞等各種臨床所需要的功能細(xì)胞,但如果在人體內(nèi)培植,就很容易受到人體產(chǎn)生的各種誘導(dǎo)分子的干擾,一不小心就“長歪了”。

  在體外培植的器官,就算是使用同樣來源的干細(xì)胞來培育,移植回體內(nèi)的時(shí)候,仍然需要適應(yīng)。戴建武舉了個(gè)例子:“就像自家的孩子打小在外面養(yǎng)著,大了才抱回來,和家人肯定會(huì)有隔膜。”

  伍德拉夫和她的團(tuán)隊(duì)也承認(rèn),打印小鼠的器官,距制造人類器官還有一段距離。人類的卵巢遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于老鼠的卵巢,結(jié)構(gòu)也更加復(fù)雜。目前使用的材料,如果要支撐打印人體器官,強(qiáng)度仍然不夠。

  在瑞米爾·沙阿看來,熒光小鼠實(shí)驗(yàn)中,真正與眾不同的部分,是3D打印中所使用的“墨水”,也就是支架和材料的結(jié)構(gòu)。她們使用的是生物性水凝膠,這是一種安全的生物材料,由被破壞的膠原蛋白制成。

  “大多數(shù)水凝膠都很脆弱,因?yàn)樗鼈兇蟛糠质撬?,而且往往?huì)自行坍塌。”沙阿說。伍德拉夫團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)溫度,在這個(gè)溫度下,實(shí)驗(yàn)中所用的水凝膠能夠自我支撐而不會(huì)崩塌,這使得多層結(jié)構(gòu)的形成成為可能。“這是第一個(gè)證明支架結(jié)構(gòu)對(duì)卵泡生存有影響的研究。”

  在美國西北大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里,研究者開始用這些水凝膠“墨水”,給小鼠的新卵巢搭建“腳手架”。它被編織成一層層交錯(cuò)的結(jié)構(gòu),中間的空隙用來留給細(xì)胞通行,以便將來跟小鼠的體細(xì)胞相結(jié)合。她們小心翼翼地控制著這些水凝膠細(xì)絲之間的距離,控制層間的前進(jìn)角度,打印出不同的孔隙大小和不同的孔隙幾何形狀。

  當(dāng)3D打印出的卵巢被小鼠的體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)接納后,這些孔隙成為交流的通道,血液開始流通,卵細(xì)胞發(fā)育、成熟、排出,荷爾蒙開始循環(huán)。

  最終,7個(gè)人工卵巢里,有3個(gè)讓受試小鼠正常懷孕,生下了那些熠熠生輝的幼鼠。

  未來,人類的器官就像壁虎的尾巴一樣

  對(duì)伍德拉夫來說,實(shí)現(xiàn)生育功能,并不是她的團(tuán)隊(duì)對(duì)卵巢進(jìn)行研究的最終目標(biāo)。給老鼠移植3D打印的卵巢,也僅僅是她們團(tuán)隊(duì)研究的一個(gè)開始。

  “我們的想法是,一個(gè)年輕的癌癥病人接受化療前,將她的卵巢組織提取出來,分離卵泡。當(dāng)她的癌癥被治好了,我們可以給她打印一個(gè)新的卵巢。” 伍德拉夫在接受媒體采訪時(shí)說,“婦女的醫(yī)療保健需求,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了生殖系統(tǒng)的范圍,涉及所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?,F(xiàn)在是時(shí)候?qū)⑦@一基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí),納入到全國最全面的婦女醫(yī)療計(jì)劃中去了。”

  她發(fā)現(xiàn),很多人認(rèn)為卵巢僅僅是具有生育能力的,但卵巢其實(shí)是“女性健康整體體系的一部分”。2006年,伍德拉夫創(chuàng)建了女子健康研究所,致力于推進(jìn)基于性別的生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。

  對(duì)干細(xì)胞和組織工程等領(lǐng)域的研究,正推動(dòng)著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。對(duì)研究者來說,未來的目標(biāo),是希望人類的器官就像壁虎的尾巴一樣,砍掉了,原處會(huì)長出一個(gè)新的來。

  “再生醫(yī)學(xué)的前景很可觀。未來有一天,或許需要什么器官,就能用干細(xì)胞制造出來。” 解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)的陳海旭博士對(duì)中國青年報(bào)·中青在線記者說。在陳海旭所在的研究團(tuán)隊(duì),利用自體骨髓干細(xì)胞治療I型糖尿病的研究,已經(jīng)到了臨床試驗(yàn)階段。

  這項(xiàng)技術(shù)還能用于治療Ⅱ型糖尿病患者后期并發(fā)癥,由于組織修復(fù)能力減退,傷口時(shí)常不易愈合?;谠偕t(yī)學(xué)的療法能夠促使創(chuàng)面愈合,干細(xì)胞被用于促進(jìn)新生血管的生成及血流供給,改善下肢缺血的癥狀。

  陳海旭博士還提到了一種利用自體骨髓干細(xì)胞治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法。他們?cè)谀c鏡下,將干細(xì)胞移植到結(jié)腸黏膜的潰瘍周圍。90多天后,他們觀察到,和患者糾纏了3年多的頑固性潰瘍,已經(jīng)基本愈合了。

  中科院再生醫(yī)學(xué)研究中心最新的成果是,利用智能生物材料構(gòu)建微環(huán)境,對(duì)受到損傷的脊髓神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)。戴建武研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和制備了適合脊髓損傷修復(fù)的有序神經(jīng)再生膠原支架,引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞有序生長。這項(xiàng)研究已經(jīng)于2015年1月進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

  再生醫(yī)學(xué)涉及的3個(gè)概念,包括干細(xì)胞、生物材料和細(xì)胞中的生長因子。2008年6月,一位西班牙患者接受了世界首例自體干細(xì)胞培育的人工氣管移植手術(shù),恢復(fù)狀況良好。當(dāng)時(shí)采取的方式,是將患者的自體干細(xì)胞,與其他捐獻(xiàn)者的氣管組織在模擬環(huán)境的生物反應(yīng)器中一起培養(yǎng),最終移植。

  3D打印技術(shù)的發(fā)展,給了再生醫(yī)學(xué)研究者新的體外器官構(gòu)建思路。理論上,基于3D生物打印出的器官,可以完美定位細(xì)胞,最終打印出功能完備的組織器官。

  伍德拉夫?qū)嶒?yàn)室也有很多“瘋狂的計(jì)劃”,其中之一,是尋找一種“能創(chuàng)造持久器官的材料”,既可以“快速固化成型”,又能“符合組織器官相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度”,還可以與人體環(huán)境良好相容。接下來,她們準(zhǔn)備打印“迷你豬”的卵巢。

  “這在未來,不會(huì)太遙遠(yuǎn)。”伍德拉夫仍然保持樂觀,“也許距離人們不到10年的時(shí)間,只是我們還沒有到那里。”記者 張渺

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