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心臟病是全球死亡的主要原因。因此，開發(fā)治療罕見和/或常見疾病的新方法至關(guān)重要?，F(xiàn)在，專注于心臟病的公司TenayaTherapeutics發(fā)表了新發(fā)現(xiàn)，將組蛋白脫乙酰酶6(HDAC6)的發(fā)現(xiàn)描述為一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。此外，臨床前數(shù)據(jù)表明，一種小分子候選藥物——選擇性HDAC6抑制劑——可能是心力衰竭的潛在治療方法。

這項(xiàng)工作發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的文章中，“利用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行表型篩選，確定HDAC6抑制劑在擴(kuò)張型心肌病BAG3小鼠模型中具有心臟保護(hù)作用。”

TenayaTherapeutics首席科學(xué)官TimothyHoey博士表示：“雖然心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，但治療發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新面臨著識別靶點(diǎn)并在人體組織中進(jìn)行驗(yàn)證的挑戰(zhàn)，這些靶點(diǎn)可以解決心臟病的潛在機(jī)制?！薄氨疚闹刑岢龅难芯繌?qiáng)調(diào)了我們的HDAC6抑制劑出色的靶點(diǎn)選擇性和心臟保護(hù)特性。我們期待將TN-301(我們管道中第一個(gè)使用這種方法發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的候選產(chǎn)品)推進(jìn)到臨床研究中?！被粢裂a(bǔ)充道，這種方法結(jié)合了基于人類細(xì)胞的疾病模型和機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

擴(kuò)張型心肌病(DCM)——其特征是心輸出量減少以及左心室變薄和擴(kuò)大——最終導(dǎo)致心力衰竭。Tenaya的研究人員使用缺乏B細(xì)胞淋巴瘤2(BCL2)相關(guān)athanogene3(BAG3)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞(iPSC-CM)作為DCM的體外模型。

使用包含5500種生物活性化合物的庫和siRNA驗(yàn)證，研究小組發(fā)現(xiàn)，在BAG3缺陷的人類iPSC-CM模型中，HDAC6抑制可防止肌節(jié)(心肌的基本組成部分之一)受損。

然后，他們通過藥物化學(xué)努力開發(fā)了一系列新型HDAC6抑制劑，其中包括結(jié)構(gòu)和功能相似的TYA-018和TN-301。TYA-018用于TenayaHDAC6抑制的臨床前體外和體內(nèi)研究，而TN-301正在進(jìn)入臨床研究。

隨后，研究小組將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為BAG3心肌細(xì)胞敲除(BAG3cKO)小鼠DCM模型，結(jié)果表明用兩種異構(gòu)體選擇性抑制劑(tubastatinA和一種新型抑制劑TYA-018)抑制HDAC6可保護(hù)心臟功能。

更具體地說，當(dāng)在DCM的BAG3敲除小鼠模型中進(jìn)行評估時(shí)，TYA-018對HDAC6的抑制表現(xiàn)出選擇性酶抑制，對HDAC6的偏好比HDAC家族其他成員高出2500倍以上，減少了肌節(jié)損傷，改善了心臟功能擴(kuò)張，并保護(hù)左心室功能免于迅速進(jìn)行性衰退。

這些發(fā)現(xiàn)表明，將iPSC-CM與表型篩選和深度學(xué)習(xí)相結(jié)合可能能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)?；谶@一臨床前評估，Tenaya希望開發(fā)TN-301，用于治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)。該公司計(jì)劃于今年晚些時(shí)候向FDA提交一份IND申請，以在人體臨床研究中研究TN-301。