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心臟病是全球死亡的主要原因。因此，開發(fā)治療罕見和/或常見疾病的新方法至關(guān)重要?，F(xiàn)在，專注于心臟病的公司TenayaTherapeutics發(fā)表了新發(fā)現(xiàn)，將組蛋白脫乙酰酶6(HDAC6)的發(fā)現(xiàn)描述為一個有前途的治療靶點。此外，臨床前數(shù)據(jù)表明，一種小分子候選藥物——選擇性HDAC6抑制劑——可能是心力衰竭的潛在治療方法。

這項工作發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上的文章中，“利用深度學習進行表型篩選，確定HDAC6抑制劑在擴張型心肌病BAG3小鼠模型中具有心臟保護作用?！?/p>

TenayaTherapeutics首席科學官TimothyHoey博士表示：“雖然心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，但治療發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新面臨著識別靶點并在人體組織中進行驗證的挑戰(zhàn)，這些靶點可以解決心臟病的潛在機制?！薄氨疚闹刑岢龅难芯繌娬{(diào)了我們的HDAC6抑制劑出色的靶點選擇性和心臟保護特性。我們期待將TN-301(我們管道中第一個使用這種方法發(fā)現(xiàn)和驗證的候選產(chǎn)品)推進到臨床研究中。”霍伊補充道，這種方法結(jié)合了基于人類細胞的疾病模型和機器學習算法。

擴張型心肌病(DCM)——其特征是心輸出量減少以及左心室變薄和擴大——最終導致心力衰竭。Tenaya的研究人員使用缺乏B細胞淋巴瘤2(BCL2)相關(guān)athanogene3(BAG3)的誘導多能干細胞來源的心肌細胞(iPSC-CM)作為DCM的體外模型。

使用包含5500種生物活性化合物的庫和siRNA驗證，研究小組發(fā)現(xiàn)，在BAG3缺陷的人類iPSC-CM模型中，HDAC6抑制可防止肌節(jié)(心肌的基本組成部分之一)受損。

然后，他們通過藥物化學努力開發(fā)了一系列新型HDAC6抑制劑，其中包括結(jié)構(gòu)和功能相似的TYA-018和TN-301。TYA-018用于TenayaHDAC6抑制的臨床前體外和體內(nèi)研究，而TN-301正在進入臨床研究。

隨后，研究小組將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為BAG3心肌細胞敲除(BAG3cKO)小鼠DCM模型，結(jié)果表明用兩種異構(gòu)體選擇性抑制劑(tubastatinA和一種新型抑制劑TYA-018)抑制HDAC6可保護心臟功能。

更具體地說，當在DCM的BAG3敲除小鼠模型中進行評估時，TYA-018對HDAC6的抑制表現(xiàn)出選擇性酶抑制，對HDAC6的偏好比HDAC家族其他成員高出2500倍以上，減少了肌節(jié)損傷，改善了心臟功能擴張，并保護左心室功能免于迅速進行性衰退。

這些發(fā)現(xiàn)表明，將iPSC-CM與表型篩選和深度學習相結(jié)合可能能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)。基于這一臨床前評估，Tenaya希望開發(fā)TN-301，用于治療射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)。該公司計劃于今年晚些時候向FDA提交一份IND申請，以在人體臨床研究中研究TN-301。